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公司慢病毒应用于肝癌研究(IF=11.711)

时间:2016-12-09 热度: 分享到:

Hepatology | 靶向干预肝癌转移最新研究进展

研究背景:

原发性肝癌是人类最常见的恶性肿瘤之一,肝细胞癌(Hepatocellular carcinoma,HCC)是原发性肝癌的主要类型,死亡率在癌症中位列第三,我国是全球HCC发病率最高的国家。肝癌死亡率主要与癌细胞转移和术后复发有关,传统的治疗方法很难控制其复发及转移。迄今为止,肝癌的预防和治疗仍然是临床科学家面临的巨大挑战问题。

2016年10月24日,国际著名学术期刊《Hepatology》(IF=11.711)发表了第二军医大学基础部医学遗传学教研室孙树汉教授科研团队在肝癌研究中的最新成果。该研究团队发现肝细胞癌,尤其是转移性肝细胞癌中的m6A甲基化修饰水平降低,METTL14在其中扮演主要作用。体外和体内的研究证明,METTL14表达水平的下调提高了肿瘤转移能力,可作为肝细胞癌无复发生存率降低的一个预后因子。进一步研究表明,METTL14表达水平降低,改变了pri-miR126的m6A甲基化水平,抑制DGCR8蛋白对pri-miR126的识别和加工而调控miR-126的成熟,最终促进了肝细胞癌的转移。文中使用的重组慢病毒由和元生物提供(www.oobio.com.cn)。

HCC:肝细胞癌      m6A:N6-甲基腺苷      METTL14:甲基转移酶样蛋白14       PVTT:门静脉癌栓

研究思路:

研究结果:

1.  HCC肿瘤组织中m6A甲基化修饰水平异常

研究人员首先检测了HCC肿瘤组织、癌旁组织的总RNA中m6A甲基化修饰水平,发现和正常的肝脏组织相比,肿瘤组织中m6A甲基化修饰水平显著降低;RNA免疫印迹法对不含rRNA的Poly(A) RNA进行分析,证明肿瘤组织中m6A甲基化的确是减少的(见下图)。

2. 肿瘤组织中m6A甲基化水平降低与METTL14表达下调有关

作者分析了HCC肿瘤组织中m6A型甲基化修饰相关基因的表达情况,发现基因METTL14的表达水平显著降低。在两株肝癌细胞系中敲低METTL14的表达,RNA斑点杂交分析发现METTL14敲低后m6A型甲基化修饰也显著减少,提示肝细胞癌组织中m6A型甲基化修饰水平的降低可能是METTL14的表达减少引起的(见下图)。

3. METTL14表达下调和肝癌的转移有关

研究人员检测了肝癌、肝硬化和慢性肝炎患者的组织样本中METTL14基因的表达水平,发现和正常肝脏组织相比,肝癌、肝硬化和慢性肝炎的组织样本中METTL14基因的表达都显著降低。并且,METTL14表达水平低的患者,其无复发生存率也低。和非转移性肝癌相比,转移性肝癌中METTL14表达水平较低,而在门静脉癌栓(PVTT)中则更低。门静脉癌栓是肝癌转移的主要途径,与肝癌恶性程度密切相关。这些结果提示METTL14基因的下调和肝癌的转移有关,METTL14可以作为肝癌的预后因子(见下图)。

4. METTL14表达下调增强肝癌细胞的迁移和侵袭能力

Transwell细胞迁移和侵袭实验以及细胞划痕实验证明,METTL14基因敲减后细胞的迁移能力增强,而METTL14基因过表达则细胞的迁移能力降低(见下图)。

5. METTL14表达下调增强肝癌肿瘤的转移

体内实验证明,METTL14表达减少时肝细胞癌的转移能力增强,METTL14表达上调则会抑制肝细胞癌的转移能力(见下图)。


6. METTL14依赖的m6A甲基化通过DGCR8调控miR-126的加工成熟

进一步的研究表明,METTL14表达水平降低,改变了pri-miR126的m6A甲基化水平,抑制DGCR8蛋白对pri-miR126的识别和加工而调控miR-126的成熟,最终促进了肝细胞癌的转移(见下图)。



文章小结:


m6A甲基化修饰参与了许多生物学过程,但是它在癌症中的角色还没有被很好地研究。本文研究发现,肝细胞癌尤其是转移性肝细胞癌中的m6A甲基化修饰水平降低,METTL14通过调节m6A依赖的miRNA加工过程抑制肝细胞癌的转移。本文的研究揭示了METTL14在肿瘤转移中的重要角色,提供了m6A甲基化修饰在肿瘤发生过程中的新视角,m6A甲基化修饰有望成为靶向干预肝癌转移的靶点。



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