AAV构建肺动脉高压模型 | 呼吸系统疾病动物造模新思路
呼吸系统疾病是危害全世界人民健康的常见疾病之一，主要病变在气管、支气管、肺部及胸腔，其中不乏由基因突变导致的肺部疾病，包括家族性肺纤维化（FPF）、囊性纤维化（CF）、先天性肺泡蛋白沉积症（CAP）、遗传性肺动脉高压（HPAH）、原发性纤毛运动障碍（PCD）和Alpha抗胰蛋白酶缺乏症（AATD）等在内的单基因遗传性肺病，以及哮喘、支气管炎、慢性阻塞性肺疾病（COPD）等多基因遗传性肺病。这些疾病的遗传机制已经被深入研究，但仍然缺乏有效的治疗方案，导致病情进一步恶化引发呼吸系统损伤，甚至是死亡。
近年来基因疗法快速发展，在治疗一些遗传性疾病方面展现出非凡的潜力。重组腺相关病毒载体（recombinant adeno-associated virus, rAAV）是表达基因序列的理想载体，具有血清型种类多样、免疫原性低、长期稳定表达基因、宿主范围广等优势，在基因功能研究和基因治疗递送载体中占据主导地位。然而传统的AAV载体对于肺脏的转导效率及精准靶向有待提高。
AAV-LungM3是玮美基因开发的一种新型AAV递送载体，和元生物具有独家授权。该血清型在小鼠模型中通过气管内注射较低剂量的病毒颗粒，实现高效、均匀且特异性转导肺脏，并且对于肺泡II型上皮细胞（alveolar type Ⅱ, ATⅡ）具有亲嗜性，为研究肺部疾病提供了一种更安全、更有效的递送载体。
核心优势
1、高效均匀转导肺脏
和元研发团队对比了AAV-LungM3与传统用于肺部基因递送的AAV6、AAV6.2ff、AAV9，四种不同血清型AAV载体通过气管内注射在小鼠肺部的转导效率，发现AAV-LungM3表现出对肺部高效转导性，并且能够更均匀地转导肺组织。
AAV-LungM3高效感染肺组织
AAV-LungM3均匀靶向肺组织
2、特异性靶向肺脏
肝毒性一直是悬在基因疗法头上的达摩克利斯之剑，气管注射的方式虽然能在一定程度上降低AAV病毒颗粒在肝脏富集，但传统的AAV载体亦可通过肺毛细血管进入血液，进而被运送到肝脏。AAV-LungM3对于肺脏具有高度特异性，基本不会在肝脏中滞留，且由于AAV-LungM3的低剂量转导，进一步有效克服了肝毒性问题。
AAV-LungM3几乎不感染肝脏
3、具有ATⅡ细胞亲嗜性
ATⅡ细胞是肺泡上皮细胞的重要组成部分。其体积小，呈立方体形，具有合成和分泌表面活性物质、参与免疫反应以及转分化等多种功能，是肺泡中的干细胞，既可以自我更新又可以分化为ATⅠ，在肺发育和损伤修复过程中具有重要作用。研究对比发现，AAV-LungM3表现出对于ATⅡ的细胞亲嗜性，同时对于支气管上皮细胞也有感染。
AAV-LungM3气管内注射靶向ATⅡ
AAV-LungM3具有ATⅡ亲嗜性
核心优势
AAV-LungM3与常规血清型的比较
客户经验
案例一
甲型流感病毒持续对全球公共卫生构成重大威胁。中国农业科学院哈尔滨兽医研究所的研究团队开发了一种基于纳米抗体的蛋白水解靶向嵌合体，可提供针对多种流感病毒感染的广谱保护。在动物实验验证中，研发人员利用和元构建的AAV-LungM3经气管内注射将VHL-Nb170运输至肺部，该载体不会在小鼠体内引起任何副作用，实验结果显示呼吸道内的病毒复制显著受到抑制。
Nb-PROTACs对小鼠体内H1N1病毒的抗病毒功效（Yichao Zhuang, et al., Signal Transduction and Targeted Therapy, 2026）
案例二
免疫代谢对先天免疫和炎症反应至关重要，然而代谢酶和代谢产物如何促进炎症消退暂不明确。中国医学科学院北京协和医学院曹雪涛院士团队通过小鼠体内CRISPR筛选来鉴定炎症消退的关键代谢介质，发现了一种极长链脂肪酸延长酶ELOVL5，可以促进流感病毒感染后肺部炎症的消退。研究人员利用携带sgRNA或shRNA的AAV-LungM3特异性敲低小鼠ATⅡ细胞中的Elovl5，验证了ELOVL5能促进流感病毒感染后的肺部炎症消退和组织修复。该病毒载体由和元提供。
Elovl5敲除小鼠的肺部炎症加重（Shuo Liu, et al., Immunity & Inflammation, 2025）
案例三
严重急性呼吸综合征冠状病毒2（SARS-CoV-2）采用复杂的策略来逃避宿主的固有免疫，目前对于冠状病毒结构蛋白的免疫调节功能仍未完全阐明。四川大学华西医院研究团队发现，SARS-CoV-2的M蛋白可直接劫持宿主TOLLIP，从而在体外和体内抑制TLR-NF-κB介导的先天免疫反应。研究人员经气管内注射AAV-LungM3-GFP-M（AAV-GFP-M）介导M蛋白在肺部的特异性表达，在心脏、肝脏、肾脏或脑组织中均未检测到表达。实验结果显示，AAV-GFP-M小鼠的LPS诱导性肺炎显著减轻，证明在肺部诱导表达SARS-CoV-2的M蛋白可显著抑制细菌LPS诱导的急性先天免疫反应。该病毒载体由和元提供。
肺部诱导表达SARS-CoV-2的M蛋白可显著抑制LPS诱导性肺炎（Yabin Zhang, et al., MedComm, 2026）
案例四
毒载体由和元提供。
NOD1干扰能够增强肺功能并减轻COPD小鼠模型的肺功能障碍（Wenzhi Xie, et al., Frontiers in Immunology, 2026）
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参考文献
[1] Zhuang Y, Chen L, Qin C, et al. A nanobody-based proteolysis-targeting chimera offers broad-spectrum protection against diverse influenza virus infections. Signal Transduct Target Ther. 2026;11(1):182.
[2] Liu S, Wang J, Li L, et al. In vivo AAV9-SB-CRISPR screen identifies fatty acid elongase ELOVL5 as a pro-resolving mediator in lung inflammation. Immunity & Inflammation. 2025;1(1):10.
[3] Zhang Y, Kang L, Zhong Y, et al. Coronavirus M Protein Hijacks Toll-Interacting Protein (TOLLIP) to Suppress NF-κB Signaling and Promote Immune Evasion. MedComm (2020). 2026;7(7):e70821.
[4] Xie W, Xu H, Shu HM. NOD1 modulates chronic obstructive pulmonary disease progression via FOXA1/NLRP3-mediated regulation of pyroptosis. Front Immunol. 2026;17:1800191.
