从博来霉素到AAV：肺纤维化疾病模型构建的新选择
肺纤维化是一种慢性、进行性、致死性肺部疾病。其病理特征表现为肺泡上皮细胞反复微损伤，导致成纤维细胞异常增殖和活化，大量细胞外基质（ECM）沉积，最终破坏肺部正常结构，导致肺部僵硬和呼吸功能衰竭。常见的肺纤维化包括特发性肺纤维化（IPF）以及各类进行性纤维化性间质性肺疾病（PF-ILD）。由于发病机制复杂且临床需求未被满足，肺纤维化一直是新药研发的热点。
在肺纤维化的临床前研究中，博来霉素（BLM）化学损伤模型是应用最广泛的造模方法。该方法通过气管内滴注BLM诱导DNA双链断裂，直接造成急性肺损伤，触发炎症级联反应，进而继发纤维化。该方法虽然简便，但也存在明显的局限性：
・双相性特征明显：急性期炎症反应强烈，后期纤维化存在部分自发缓解，难以模拟临床持续进展的慢性纤维化病程；
・病灶分布不均：纤维化呈支气管中心性、斑片状分布，个体差异大；
・损伤干扰机制研究：强烈的急性炎症与DNA损伤应答，会掩盖促纤维化通路本身的效应，不利于单一靶点的功能验证。
正是这些局限，推动了基于基因递送的“基因驱动型”纤维化模型的开发。腺相关病毒（AAV） 作为一种非致病性、低免疫原性且能实现长效稳定表达的基因递送工具，为呼吸系统疾病造模带来了突破性变革。
TGF-β是一种强效的促纤维化细胞因子，在大多数类型的肺纤维化中均有升高。Boehringer Ingelheim的研发团队发表多篇研究结果，系统验证了AAV介导TGFβ1构建肺纤维化模型的可行性。
・转基因稳定表达：实验设置了3E+10、3E+10、2.7E+11 vg 三个剂量梯度。支气管肺泡灌洗液（BALF）中的活性与总TGF-β1蛋白水平呈显著的剂量依赖性升高，且在4周的观察期内持续高表达。
・生理与整体表型：高剂量组小鼠自给药后第8天起出现持续性体重下降，肺湿重显著增加，提示肺部细胞浸润与基质重塑发生。
・纤维化标志基因显著上调：肺组织qPCR检测显示，TGF-β1下游靶基因Pai1，以及纤维化核心标志基因Col1a1、Mmp2和Timp1均呈显著剂量依赖性上调。
・组织病理与Ashcroft评分：Masson三色染色显示肺泡间隔高度增厚、肺泡结构破坏、大量胶原纤维沉积；高剂量组的Ashcroft纤维化评分达到3.2分（对照组为0分）。
・活体影像学：Micro-CT扫描清晰显示出小鼠肺部大面积高密度纤维化阴影与实质化病变。
・肺生理功能显著下降：使用flexiVent系统检测发现，AAV-TGFβ1处理小鼠的肺顺应性降低高达57%，完美复现了临床患者的肺通气障碍。
AAV-TGFβ1诱导肺纤维化
和元生物深耕呼吸系统领域AAV技术服务，具有完备的呼吸系统靶向性AAV产品，包括但不限于王牌血清型AAV-LungM3（ATⅡ亲嗜性）、AAV-LungX（肺内皮亲嗜性）、AAV-GC09（鼻黏膜亲嗜性）以及最常用的AAV6.2ff、AAV6等。此外，和元还能提供多种呼吸系统疾病造模AAV产品，包括用于构建肺纤维化的AAV-TGFβ1。利用AAV特异性调控肺纤维化相关基因，可以实现在小鼠、大鼠等不同模式动物中灵活高效地构建肺纤维化疾病模型，助力您的疾病机制研究与新药研发。
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