同样是CAR-T，为何血液瘤疗效惊艳，实体瘤却屡屡碰壁？
CAR-T已经在B细胞恶性肿瘤和多发性骨髓瘤中取得了显著的临床疗效，但当这项技术进入实体瘤后，却迟迟没有出现同样的突破。近年来，CLDN18.2、GPC3、B7-H3、GD2等靶点陆续出现临床研究进展，说明实体瘤CAR-T并非没有机会，但其疗效仍然受到多种因素限制。
那么，为什么CAR-T在实体瘤中会面临如此多的障碍？本文沿着CAR-T进入实体瘤后的实际过程展开，从抗原选择、肿瘤浸润、免疫抑制以及CAR结构等方面梳理限制其疗效的关键问题，最后看看研究者正在通过哪些工程化策略寻找突破。
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01 实体瘤CAR-T的临床进展
过去谈到实体瘤CAR-T，人们的印象就是CAR-T在血液肿瘤中有效，但在实体瘤中基本无效。随着临床研究不断推进，实体瘤CAR-T已经出现了越来越多积极信号，但不同肿瘤、不同靶点以及不同CAR设计之间的差异非常明显。
CLDN18.2是近年来最受关注的实体瘤CAR-T靶点之一。CLDN18.2在正常组织中的表达相对受限，而在部分胃癌、胃食管结合部癌中具有较高表达。针对CLDN18.2的CT041，在一项纳入98例患者的研究中获得了38.8%的客观缓解率和91.8%的疾病控制率，中位无进展生存期为4.4个月，中位总生存期为8.8个月。虽然这一结果与血液瘤CAR-T的疗效仍存在差距，但已经说明在合适的靶点和患者群体中，CAR-T能够在实体瘤中产生明确的抗肿瘤活性。
GPC3也是实体瘤CAR-T研究的重要方向。在肝细胞癌中，GPC3具有较好的肿瘤相关性，因此围绕GPC3开展了多种CAR-T设计，包括引入IL-15等细胞因子以及针对TGF-β信号进行改造。相关早期临床研究已经观察到客观缓解和疾病控制，提示CAR-T的设计已经开始从单纯识别肿瘤抗原向同时适应肿瘤环境转变。
在胶质瘤中，CAR-T的研究则呈现出不同特点。由于中枢神经系统特殊的解剖结构和肿瘤位置，局部给药成为重要研究方向。针对IL13Rα2、EGFR、B7-H3、GD2等靶点的研究已经观察到部分患者出现影像学缓解甚至较持久的临床反应。
这些研究共同说明，实体瘤CAR-T并不是没有疗效，而是尚未形成像CD19 CAR-T那样稳定、可重复的治疗模式。要理解其中原因，需要进一步拆解CAR-T进入实体瘤之后所面对的具体障碍。
02 实体瘤CAR-T面临的关键障碍
2.1 抗原选择与肿瘤特异性
CAR-T治疗的第一步是识别肿瘤细胞，但对于实体瘤来说，寻找合适的靶点本身就是一个难题。例如血液瘤中已经取得成功的CD19和BCMA并不是严格意义上的肿瘤特异性抗原，它们在正常B细胞或浆细胞中同样存在。但由于这些抗原的正常组织表达范围相对有限，其导致的正常细胞清除通常具有一定的临床可管理性。相比之下，实体瘤中的许多候选靶点同样存在于重要正常组织，因此靶点选择面临更严格的安全性要求。
与此同时，实体瘤内部还存在明显的抗原异质性。同一个肿瘤中的不同细胞可能具有不同的抗原表达水平，甚至部分细胞完全不表达目标抗原。单一靶点CAR-T在清除抗原阳性细胞后，抗原阴性细胞可能获得选择优势，最终导致抗原逃逸和疾病复发。
因此，实体瘤CAR-T一方面需要找到足够特异且安全的靶点，另一方面还要尽可能覆盖肿瘤内部不同的抗原表达状态。
2.2 肿瘤浸润与CAR-T递送
实体瘤与血液肿瘤最大的差异之一，是肿瘤形成了一个具有物理屏障的组织结构。异常的肿瘤血管、致密的细胞外基质以及不匹配的趋化因子环境，都可能限制CAR-T从血液进入肿瘤并进一步向肿瘤内部迁移。
2.3 免疫抑制微环境与T细胞耗竭
实体瘤微环境中存在多种免疫抑制信号和细胞成分。TGF-β可以抑制T细胞功能，PD-1/PD-L1信号会削弱T细胞活性，腺苷等代谢因素则进一步限制T细胞的能量利用。长期抗原刺激和持续抑制信号还可能推动CAR-T进入耗竭状态，使其逐渐失去增殖、细胞因子分泌和持续杀伤能力。
这也是为什么一些CAR-T在体外实验中表现出很强的杀伤能力，但进入实体瘤之后却难以维持同样的效果。真正决定疗效的，不只是CAR-T能不能杀死肿瘤细胞，还包括它能不能在肿瘤环境中持续保持功能。
2.4 CAR结构与T细胞功能
除了肿瘤本身，CAR的设计也可能影响最终疗效。CAR表达水平、scFv亲和力、铰链区、跨膜域结构以及共刺激结构域都会影响T细胞信号传导。尤其是tonic signaling，即CAR在缺乏充分抗原刺激时仍产生持续信号，可能导致T细胞异常激活，并进一步促进耗竭。
因此，CAR并不是简单的抗原识别模块。一个CAR需要在足够的激活能力和长期功能之间取得平衡。信号过弱，无法有效杀伤肿瘤；信号过强或持续异常，则可能加速T细胞功能衰退。
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图 CAR-T在实体瘤中的挑战 [ PMID: 40233718]
03 实体瘤CAR-T的工程化突破
对于靶点特异性和抗原异质性，研究者开始从单靶点CAR转向双靶点、多靶点以及逻辑门CAR。AND、OR等逻辑识别模式能够改变CAR-T判断肿瘤细胞的方式，在扩大肿瘤覆盖范围的同时，也尝试提高对正常组织的识别安全性。
对于肿瘤浸润不足，研究者开始改造T细胞的迁移能力。例如引入CXCR2等趋化因子受体，使CAR-T更容易响应肿瘤释放的趋化信号。也有研究通过表达HPSE改变细胞外基质，或者利用局部给药直接提高CAR-T在肿瘤区域的暴露程度。
对于免疫抑制和T细胞耗竭，工程化策略开始从单纯增强杀伤能力转向改变T细胞与肿瘤微环境之间的关系。例如通过干预TGF-β、PD-1等抑制性信号，或者让CAR-T分泌IL-7、CCL19等因子改善局部环境。同时，FOXO1、c-Jun、TOX、NR4A等与T细胞分化和耗竭相关的分子，也成为基因工程改造的重要对象。
对于CAR自身的信号调控，研究者则开始重新设计CAR结构，通过调整scFv亲和力、铰链区、跨膜域以及共刺激结构域，控制CAR的激活阈值和信号强度。
这些策略虽然看起来各不相同，但核心思路正在发生变化。过去的CAR-T更像是一个被动执行杀伤任务的细胞，而新一代CAR-T正在被设计成能够识别环境、判断抗原、控制信号并主动适应肿瘤微环境的工程化细胞。
图 克服实体瘤CAR-T障碍的策略 [PMID: 40233718]
04 总结
未来实体瘤CAR-T的突破可能很难来自某一个单独的优化策略，而更可能来自靶点选择、CAR结构、T细胞状态、肿瘤微环境以及给药方式的协同设计。对于科研工作者而言，这也意味着评价一个CAR不能只看体外杀伤率。它能否识别足够多的肿瘤细胞，能否进入实体瘤组织，能否抵抗复杂的免疫抑制环境并维持功能，以及能否在提高疗效的同时控制正常组织损伤，才是判断一个CAR设计是否具有进一步研究价值的关键。
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