做机制必看：12大高频信号通路完整梳理，告别碎片化认知

信号通路，是细胞把外界刺激转化为细胞内反应的分子系统。生长因子、细胞因子、代谢变化、机械刺激以及DNA损伤等不同信号，经过受体、激酶、转录因子和代谢调控节点层层传递，最终影响细胞增殖、分化、存活、迁移、炎症和代谢。

在肿瘤、免疫、代谢和发育研究中，MAPK、PI3K-AKT、Wnt、NF-κB、JAK-STAT等信号几乎无处不在。KEGG和Reactome中的经典通路图，可以帮助我们快速找到关键节点，但真正的机制研究往往并不是沿着一条直线展开。同一个受体可以同时连接多条下游通路，同一条通路也可以受到不同上游信号调控。更重要的是，细胞类型、刺激强度、持续时间以及代谢状态的变化，都可能改变最终的信号输出。因此，与其记住一张张孤立的通路图，不如先建立一套基本框架。

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01 MAPK信号通路

MAPK是细胞信号转导中最经典的激酶级联之一。其 基本结构是 MAPKKK→MAPKK→MAPK ，通过连续的磷酸化反应放大和传递外部刺激。 其中最经典的是RAS-RAF-MEK-ERK通路 。生长因子等刺激激活上游受体后，可以通过RAS激活RAF，进一步激活MEK和ERK，最终影响细胞核内转录程序。

MAPK并不只有ERK这一条支路。JNK和p38 MAPK也属于MAPK家族，更常与应激、炎症和细胞命运调控相关。

🔹核心节点：RAS、RAF、MEK、ERK、JNK、p38

🔹主要功能：细胞增殖、分化、应激反应、炎症和细胞命运调控

🔹疾病关联：RAS、BRAF等异常激活与多种肿瘤发生发展密切相关，BRAF和MEK抑制剂已经成为部分肿瘤的重要靶向治疗策略

和元小贴士：MAPK是细胞将外界刺激转化为增殖、分化和应激反应的重要信号级联。

02 PI3K-AKT-mTOR信号通路

PI3K-AKT-mTOR轴是细胞生长、存活和代谢调控的重要枢纽。上游受体被激活后，可以刺激PI3K产生PIP3，促进AKT募集和激活。AKT进一步调控mTOR等下游节点，从而影响蛋白质合成、细胞生长、代谢和凋亡。PTEN则是这一通路的重要负调控因子，可以将PIP3转化为PIP2，从而限制PI3K-AKT信号。

🔹核心节点：PI3K、PIP3、AKT、mTOR、PTEN

🔹主要功能：细胞生长、存活、蛋白质合成、代谢和凋亡

🔹疾病关联：PIK3CA突变、PTEN缺失以及AKT/mTOR异常激活在多种肿瘤中均较为常见。

和元小贴士：PI3K-AKT-mTOR是连接生长信号、细胞存活和代谢状态的重要信号枢纽。

03 TGF-β信号通路

TGF-β信号是典型的情境依赖型信号。它在不同组织、不同疾病阶段甚至不同细胞类型中，可能产生截然不同的生物学效应。 经典TGF-β信号主要通过SMAD介导 。TGF-β与受体结合后，激活受体激酶活性，促进SMAD2/3磷酸化。随后SMAD2/3与SMAD4形成复合物并进入细胞核，调控靶基因表达。

除此之外，TGF-β还可以通过MAPK、PI3K-AKT以及Rho GTPase等非经典通路产生效应。

🔹核心节点：TGF-β受体、SMAD2/3、SMAD4

🔹主要功能：细胞分化、组织修复、免疫调控、细胞外基质重塑和纤维化

🔹疾病关联：TGF-β在肿瘤早期可能具有抑制作用，而在部分晚期肿瘤中又可能促进侵袭、转移和免疫逃逸。

和元小贴士：TGF-β最值得注意的地方不是信号链条有多长，而是同一信号在不同生物学环境下可能产生完全不同的结果。

04 Wnt/β-catenin信号通路

Wnt信号是连接胚胎发育、组织再生和肿瘤发生的重要通路。 经典Wnt通路的核心是β-catenin稳定性的调控 。在没有Wnt刺激时，β-catenin会被破坏复合体持续磷酸化并进入泛素化降解。当Wnt配体与Frizzled和LRP5/6结合后，β-catenin降解受到抑制，胞质中的β-catenin逐渐积累并进入细胞核，与TCF/LEF等转录因子共同调控靶基因。

🔹核心节点：Wnt、Frizzled、LRP5/6、β-catenin、TCF/LEF

🔹主要功能：干细胞维持、细胞命运、组织发育和再生

🔹疾病关联：APC、CTNNB1等关键基因异常可导致β-catenin持续活化，在结直肠癌等肿瘤中尤为重要。

和元小贴士：Wnt/β-catenin的核心问题，是细胞到底让β-catenin降解，还是让它积累并进入细胞核。

05 NF-κB信号通路

NF-κB是炎症和免疫研究中最常见的转录调控系统之一。NF-κB并不是单一蛋白，而是由多个Rel家族成员组成的转录因子系统，其中 经典通路通常以p65/p50为代表 。静息状态下，NF-κB通常与IκB结合并滞留在胞质中。当细胞受到炎症因子、病原体相关分子或其他刺激后，IKK复合体被激活，促进IκB磷酸化和降解，使NF-κB释放并进入细胞核，启动一系列炎症和免疫相关基因的表达。

🔹核心节点：IKK、IκB、NF-κB、p65/p50

🔹主要功能：炎症反应、免疫调节、细胞存活和应激反应

🔹疾病关联：NF-κB异常活化与慢性炎症、自身免疫疾病以及多种肿瘤相关

和元小贴士：NF-κB是细胞面对炎症和免疫刺激时的重要转录开关。

06 JAK-STAT信号通路

JAK-STAT是细胞因子和部分激素将细胞外信号快速传递到细胞核的重要通路。细胞因子与受体结合后，使受体发生构象变化并激活相关JAK。JAK进一步磷酸化STAT，STAT随后形成二聚体并进入细胞核，直接调控靶基因表达。

🔹核心节点：JAK1/2/3、STAT1/3/5

🔹主要功能：细胞因子信号转导、免疫调节、造血和细胞分化

🔹疾病关联：JAK2异常与骨髓增殖性肿瘤密切相关，IL-6/STAT3轴则广泛参与炎症和肿瘤研究。

和元小贴士：JAK-STAT是细胞因子把膜外信息快速送入细胞核的一条主干通路。

07 Notch信号通路

Notch与前面几条通路最大的区别之一，是它 强调细胞与细胞之间的直接接触 。Notch受体和配体都位于细胞膜上。当相邻细胞之间发生配体-受体结合后，Notch受体经历ADAM和γ-secretase介导的连续蛋白水解，释放Notch胞内结构域NICD。NICD进入细胞核后，与CSL等转录调控因子形成复合物，改变下游靶基因表达。

🔹核心节点：Notch、DLL、Jagged、ADAM、γ-secretase、NICD、CSL

🔹主要功能：细胞命运决定、组织发育、干细胞维持和组织稳态

🔹疾病关联：Notch异常与T细胞急性淋巴细胞白血病等多种疾病相关。

和元小贴士：Notch是一套依赖细胞接触完成信息传递的信号系统。

08 Hippo-YAP/TAZ信号通路

Hippo通路是细胞感知组织生长状态和机械环境的重要调控系统。 经典Hippo激酶级联主要包括MST1/2和LATS1/2 。活跃的Hippo信号可以促进YAP/TAZ磷酸化，使其被滞留于胞质或进一步降解，从而限制YAP/TAZ介导的转录。当Hippo信号受到抑制时，YAP/TAZ更容易进入细胞核，与TEAD等转录因子合作，促进细胞增殖、存活和组织再生相关基因表达。

🔹核心节点：MST1/2、LATS1/2、YAP、TAZ、TEAD

🔹主要功能：器官大小控制、组织稳态、机械感知、再生和细胞增殖

🔹疾病关联：YAP/TAZ异常活化与多种肿瘤的发生发展相关。

和元小贴士：Hippo-YAP/TAZ可以理解为细胞感知组织生长状态的重要调节系统。

09 Hedgehog信号通路

Hedgehog是经典的发育信号通路，在胚胎模式建立、组织发育和部分干细胞维持过程中发挥重要作用。 经典Hedgehog信号依赖PTCH1、SMO和GLI等核心节点 。没有Hedgehog配体时，PTCH1对SMO形成抑制；当Hedgehog与PTCH1结合后，这种抑制被解除，SMO被激活并进一步影响GLI转录因子的活性，最终调控下游靶基因。

🔹核心节点：SHH、PTCH1、SMO、GLI

🔹主要功能：胚胎发育、组织模式建立、细胞分化和组织稳态

🔹疾病关联：Hedgehog异常激活与基底细胞癌、髓母细胞瘤等肿瘤相关，SMO抑制剂已经用于部分相关肿瘤治疗。

和元小贴士：Hedgehog是发育生物学中的经典信号轴，其异常重新激活也可能推动肿瘤发生。

10 AMPK信号通路

AMPK是细胞内部的能量状态传感器。当细胞能量压力增加、AMP/ADP与ATP比例发生变化时，AMPK活性受到增强。LKB1和CaMKK2等上游激酶参与AMPK活化，随后AMPK通过调节ACC、mTOR等下游节点，抑制部分耗能的合成代谢，同时促进能量产生。

🔹核心节点：LKB1、AMPK、ACC、mTOR

🔹主要功能：能量稳态、脂质代谢、葡萄糖代谢、自噬和细胞生长调控

🔹疾病关联：AMPK异常与代谢综合征、糖尿病、心血管疾病以及肿瘤代谢研究密切相关。

和元小贴士：AMPK像细胞的能量感应器，在能量不足时帮助细胞重新调整代谢模式。

11 cGAS-STING信号通路

cGAS-STING是细胞感知胞质DNA的重要先天免疫通路。当异常DNA出现在胞质中时，cGAS可以识别DNA并催化生成cGAMP。cGAMP进一步激活STING，引发TBK1和IRF3等下游信号，同时也可以激活NF-κB，最终诱导I型干扰素和其他炎症相关基因表达。

🔹核心节点：cGAS、cGAMP、STING、TBK1、IRF3

🔹主要功能：DNA感知、先天免疫、I型干扰素产生和炎症反应

🔹疾病关联：cGAS-STING异常与自身免疫、感染、肿瘤免疫以及肿瘤微环境密切相关。

和元小贴士：cGAS-STING是细胞发现胞质异常DNA后启动先天免疫反应的重要报警系统。

12 NLRP3炎症小体通路

NLRP3是一个由多种蛋白组装形成的炎症小体系统，在炎症和免疫研究中具有非常高的研究频率。细胞受到感染、损伤或代谢异常等刺激后，NLRP3可以被激活并组装炎症小体复合物，进一步激活caspase-1。caspase-1促进IL-1β和IL-18成熟，并可以通过GSDMD介导细胞焦亡。因此，NLRP3炎症小体连接了细胞损伤感知、炎症因子成熟和炎症性细胞死亡。

🔹核心节点：NLRP3、ASC、caspase-1、GSDMD、IL-1β、IL-18

🔹主要功能：炎症反应、病原体感知、细胞焦亡和组织损伤反应

🔹疾病关联：NLRP3异常活化与代谢性疾病、自身炎症性疾病、感染以及肿瘤微环境研究相关。

和元小贴士：NLRP3是细胞将损伤和危险信号转化为炎症反应与细胞焦亡的重要系统。

总结

信号通路不是12张彼此独立的地图，而是一张相互连接的调控网络。MAPK、PI3K-AKT、Wnt、NF-κB、JAK-STAT等经典通路共同参与细胞增殖、存活、分化、炎症和代谢调控，并通过广泛的crosstalk影响最终的生物学效应。因此，做机制研究时，真正需要关注的并不是某条通路有没有被激活，而是信号从哪里来、经过哪些关键节点、在什么时间和细胞环境下发生变化，以及最终如何影响表型。

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