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【Science】信息枢纽!前额叶皮层调控安全饮食的神经环路机制

时间:2019-06-07 热度: 分享到:

“螳螂捕蝉,黄雀在后。”

《庄子 山木》

图片来源:搜狗百科

新鲜美味的食物会让我们直流口水,大快朵颐。但如果发现食物变质、变馊、变味后,我们也会立刻停止进食。和我们人类一样,很多动物会因为多种因素而放弃到手的美食。如上文中的螳螂,它如果发现身后虎视眈眈的黄雀,便会果断放弃身前优哉游哉、无忧无虑的鸣蝉。

图片来源:Union of Concerned Scientists

除了直接获取信息之外,动物们还能通过伙伴获取相关信息,从而判断一种食物是否安全。与以视觉为主的灵长类动物不同,小鼠等啮齿类动物更依赖于它们的嗅觉。当小鼠A与吃过气味C食物的小鼠B相遇并交流后,小鼠A也会偏向于选择气味C的食物,我们称此现象为食物偏好的社交传递(Social transmission of food preference, STFP)[1],其示意图如下[2]。

图片来源:Nature review neuroscience[2]

过去的研究表明,小鼠获取STFP的嗅觉信息经由嗅球传递至梨状皮层(Piriform cortex, PiC)[3],其进食行为受伏隔核(Nucleus accumbens, NAc)调控[4]。然而,对于上述嗅觉信息如何整合以调控进食行为,我们尚未可知。

嗅觉系统中梨状皮层的位置

图片来源:ResearchGate

2019年6月7日,《Science》杂志在线刊登了瑞士日内瓦大学Christian Lüscher教授的最新重要工作[5],他们发现内侧前额叶皮层(medial prefrontal cortex,mPFC)接受PiC脑区投射以实现嗅觉信息的传递,并通过投射到NAc的神经元编码进食行为的决策。该研究首次揭示了编码嗅觉信息决策进食行为的神经环路机制,极大提高了我们在进食行为与决策行为领域的认知。

Christian Lüscher教授

图片来源:FENS

结果

1.投射到NAc的mPFC神经元参与STFP

首先,简单介绍一下背景。解剖学方面,近期研究显示mPFC被奖赏性信息激活,并可投射到进食行为相关的NAc脑区[6, 7]。行为学方面,通常情况下小鼠可区分食物中孜然和百里香这两种气味,并偏向于百里香[8],作者将小鼠与食用过孜然味食物的小鼠社交,以这只小鼠对孜然味食物的偏好性作为STFP的评判指标。

为研究投射到NAc的mPFC神经元是否参与STFP,作者在小鼠NAc注射逆行示踪染料CTB-555,并使之与食用过孜然味食物的小鼠社交,24小时后使其在两种味道的食物中做出决策(图1A-B)。他们发现小鼠倾向于孜然味食物且mPFC中被激活的CTB阳性神经元数量显著增加,而社交行为与社交行为激活的CTB阳性神经元数量无差异(图1C-E)。

然后,为研究mPFC-NAc环路在STFP过程中的功能性变化,作者在Fos-CreERT2小鼠的mPFC中注射AAV-DIO-ChR2,以4-OHT诱导Cre重组酶表达,从而使被激活的mPFC表达ChR2(图1F-H)。他们电生理记录NAc中型多棘神经元(MSN),发现产生STFP后,光激活mPFC投射到NAc脑区的纤维末梢引起的兴奋性突触后电流幅度显著增大,连接率也显著增加(图1I)。


再然后,为证实投射到NAc的mPFC神经元在STFP过程中的必要性,作者在小鼠NAc注射逆行表达病毒AAV2rg-Cre,在mPFC注射AAV-DIO-hM4D,腹腔注射CNO化学抑制投射到NAc的mPFC神经元,发现小鼠社交行为后不再倾向于孜然味食物(图1J-L)。


综上所述,投射到NAc的mPFC神经元参与STFP并对此现象的产生具有必要性。

图1 投射到NAc的mPFC神经元参与STFP

2

2.PiC对投射到NAc的mPFC神经元产生兴奋性直接投射


上文已知,投射到NAc的mPFC神经元参与STFP,那么此类神经元是否接受嗅觉相关脑区PiC的投射以实现嗅觉信息传递呢?作者就此展开研究。他们使用狂犬病毒逆行示踪方法,在小鼠NAc注射AAV2rg-Cre,在mPFC注射辅助病毒与狂犬病毒(图2A),发现投射到NAc的mPFC神经元的上游脑区主要为丘脑、杏仁核与PiC(图2B-D)。


为进一步探究PiC与投射到NAc的mPFC神经元之间的功能性投射,作者再次使用光遗传结合电生理方法,在小鼠NAc注射CTB-555,在PiC注射AAV-ChR2,电生理记录mPFC中CTB阳性神经元,发现光激活PiC神经纤维既可引起投射到NAc的mPFC神经元产生兴奋性突触后电流(EPSC)也可引起抑制性突触后电流(IPSC),其中IPSC延迟较长且可被AMPA受体拮抗剂NBQX阻断(图2E-O),表明此抑制性投射为间接投射。以上结果表明PiC对投射到NAc的mPFC神经元产生兴奋性直接投射,也可通过抑制性中间神经元产生抑制性间接投射。

图2 PiC对投射到NAc的mPFC神经元产生兴奋性直接投射

3

3.STFP增加PiC对投射到NAc的mPFC神经元的兴奋性输入


了解PiC-mPFC的投射性质后,作者就其功能展开研究。他们在小鼠NAc注射CTB-555,在PiC注射AAV-ChR2(图3A),发现小鼠产生STFP后,光激活PiC引起mPFC中CTB阳性神经元产生的EPSC幅度显著增加,而IPSC无变化(图3B-D)。此外,小鼠产生STFP后,光激活PiC引起mPFC中CTB阳性神经元产生的EPSC中,AMPA受体介导的电流与NMDA受体介导的电流比值显著增加,而整流系数不变(图3E-F)。


以上结果表明,小鼠产生STFP后,PiC到投射到NAc的mPFC神经元的兴奋性投射增强,且产生长时程增强(LTP)的可塑性变化。

图3 STFP增加PiC对投射到NAc的mPFC神经元的兴奋性输入

4 4.社交过程中抑制PiC-mPFC环路阻碍STFP形成


上文结果显示,产生STFP后,小鼠PiC对投射到NAc的mPFC神经元的投射产生LTP,但我们不知其因果关系。一种可能的情况为,STFP由投射LTP产生;另一种情况为,投射LTP由STFP产生。


因果倒置是科研的常见错误之一,举个例子:事故现场总会出现警车,我们显然不能认为事故由警车引起。如何避免因果倒置呢,我们可以做消除实验。消除因,便无果。上例中,我们去掉警车,发现事故依然发生,便知警车并非事故的起因。


若想证实STFP由投射LTP产生,则需抑制PiC对投射到NAc的mPFC神经元的投射。于是作者在小鼠NAc注射CTB-555,在PiC注射AAV-ChR2与AAV-DIO-hM4D,在mPFC注射AAV2rg-Cre,电生理记录mPFC中CTB阳性神经元,发现化学抑制投射到mPFC的PiC神经元后,光激活PiC引起mPFC中CTB阳性神经元产生的EPSC幅度不变,AMPA受体介导的电流与NMDA受体介导的电流比值也不变(图4A-E)。


然后,作者在小鼠的mPFC注射AAV2rg-Cre,在PiC注射AAV-DIO-hM4D,在小鼠社交行为过程中化学抑制投射到mPFC的PiC神经元,发现小鼠并不产生STFP(图4F-G)。


最后,作者在小鼠PiC注射AAV-ChR2,在mPFC埋植光纤,在小鼠社交行为过程中通过1Hz光激活引起长时程抑制(LTD),发现小鼠同样不产生STFP(图4H-I)。


综上,STFP的形成需要PiC-mPFC兴奋性环路的LTP。

图4 社交过程中抑制PiC-mPFC环路阻碍STFP形成


总结


安全饮食是人类与动物生存的必要条件,人类与灵长类动物主要通过视觉与味觉判断食物的可食用性,啮齿类动物则更依赖于嗅觉。过去研究发现PiC介导嗅觉信息,NAc编码进食行为,但嗅觉信息如何整合并编码进食行为,我们知之甚少。本篇文章结合神经元示踪、光遗传学、化学遗传学、电生理、行为学等方法,发现投射到NAc的mPFC神经元参与STFP形成且具有必要性。此外,PiC对投射到NAc的mPFC神经元产生兴奋性投射,且此投射的LTP对STFP的形成至关重要。这项研究阐释了进食决策的神经环路机制,为我们的安全饮食提供有力保障!


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参考文献

1.Bessieres, B., O. Nicole, and B. Bontempi, Assessing recent and remote associative olfactory memory in rats using the social transmission of food preference paradigm. Nat Protoc, 2017. 12(7): p. 1415-1436.

2.Eichenbaum, H., A cortical-hippocampal system for declarative memory. Nat Rev Neurosci, 2000. 1(1): p. 41-50.

3.Al Koborssy, D., et al., Modulation of olfactory-driven behavior by metabolic signals: role of the piriform cortex. Brain Struct Funct, 2019. 224(1): p. 315-336.

4.O'Connor, E.C., et al., Accumbal D1R Neurons Projecting to Lateral Hypothalamus Authorize Feeding. Neuron, 2015. 88(3): p. 553-64.

5.Loureiro, M., et al., Social transmission of food safety depends on synaptic plasticity in the prefrontal cortex. Science, 2019. 364(6444): p. 991-995.

6.Otis, J.M., et al., Prefrontal cortex output circuits guide reward seeking through divergent cue encoding. Nature, 2017. 543(7643): p. 103-107.

7.Euston, D.R., A.J. Gruber, and B.L. McNaughton, The role of medial prefrontal cortex in memory and decision making. Neuron, 2012. 76(6): p. 1057-70.

8.Lesburgueres, E., et al., Early tagging of cortical networks is required for the formation of enduring associative memory. Science, 2011. 331(6019): p. 924-8.

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