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行业快讯

dCas9+甲基化+慢病毒,Seelos公司推动帕金森病基因治疗SLS-004临床前试验

时间:2020-06-03 热度: 分享到:

近日,Seelos Therapeutics公司宣布,该公司将比预期更早地开始一项名为SLS-004的帕金森病候选基因治疗临床前研究。

 

帕金森病(Parkinson’s disease,PD)是一种常见的退行性神经系统疾病,老年人多见,平均发病年龄为60岁左右。帕金森病最主要的病理改变是中脑黑质多巴胺(dopamine, DA)能神经元的变性死亡,由此而引起黑质多巴胺神经元下游的纹状体DA含量显著性减少而致病。首发症状通常是一侧肢体的震颤或活动笨拙,进而累及对侧肢体。临床上主要表现为静止性震颤、运动迟缓、肌强直和姿势步态障碍。

 
 

目前,针对帕金森病的发病机制研究聚焦于α-突触核蛋白(α-synuclein, α-syn)。α-syn是在大脑中广泛表达的一种突触前蛋白,生理状态下呈可溶的蛋白单体形式,当其聚集成不溶的纤维样寡聚体,则具有致病性,可引起神经元细胞死亡。伴随黑质多巴胺能神经元减少,帕金森患者残存神经元胞质内出现嗜酸性包涵体,即路易小体(Lewy body),而纤维样的α-突触核蛋白是路易小体的主要成分。因而开发针对α-syn的药物是潜在的治疗帕金森病的机会。

 

Seelos开发的SLS-004疗法借助慢病毒载体,在脑中递送DNA甲基转移酶3A,来促进α-synuclein基因的一个特定区域(SCNA)甲基化。随着对SCNA的甲基化,α-synuclein基因的表达被调控。同时,这套甲基化系统基于CRISPR-dCas9基因编辑技术,以对SNCA基因活性进行微调,降低α-synuclein的产生。

 

CRISPR-dCas9技术基于CRISPR-Cas9技术,能够在gRNA的引导下对特定基因的表达进行调控,实现基因上调或基因下调。

Seelos董事长兼首席执行官Raj Mehra博士表示,人们对针对α-synuclein相关的靶点治疗帕金森病的方法有很高的兴趣,Seelos首个针对帕金森病的基因治疗项目值得期待。

根据目前Seelos开展的早期临床前研究,SLS-004对于体外培养多巴胺能神经元(细胞来自帕金森氏症患者捐献的干细胞)有效,基因治疗有效地改变了SCNA基因的活性,导致α-synuclein水平降低。同时,SLS-004也

被认为可能保护疾病带来的相关变化,如活性氧(ROS),并提高细胞活力。

       Seelos Therapeutics, Inc.是一家临床级生物制药公司,致力于针对中枢神经系统疾病患者开发新疗法,总部位于美国纽约。除SLS-004,Seelos还在测试另一种帕金森症基因疗法候选SLS-007,该疗法同样靶向患者α-synuclein的聚集。此外,Seelos公司的研发管线还包括SLS-002(一种鼻内外消旋氯胺酮,用于治疗创伤后应激障碍和抑郁症导致的自杀行为)、SLS-006(早期帕金森病患者单药多巴胺激动剂)等。

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