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人脐带血来源的外泌体可改善2型糖尿病并发脑卒中的心功能

时间:2021-03-23 热度: 分享到:
背景
 临床数据表明,超过30%的卒中患者都患有糖尿病,卒中患者如果伴有糖尿病,会表现出明显的临床特征。糖尿病会加剧卒中后的心脏损伤,心脏损伤在卒中患者中很常见,并与卒中预后不良和死亡风险增加相关。
外泌体是由各种细胞分泌的由脂质双层膜包裹的细胞外囊泡(直径为30-150nm),其内部富含多种核酸,如mRNA和miRNA(miRs)。据报道,脓毒症小鼠模型中,内皮祖细胞(EPCs)来源外泌体介导的miRs转移可促进EPC治疗诱导的微血管保护作用。
在这项研究中[1],作者研究了在2型糖尿病(T2DM)卒中后3天用从人脐带血来源的CD133+细胞(CD133+Exo)中提取的外泌体处理,观察CD133+Exo处理是否能改善心脏功能。

Results
  1. 1.CD133+Exo处理T2DM卒中小鼠可显著降低体重和血糖,并改善心肌功能
作者通过实验发现,和用PBS处理的T2DM卒中小鼠相比,用CD133+Exo处理的T2DM卒中小鼠在中风后第28天表现出明显较低的血糖水平和适度的体重减轻,但是没有减少病灶体积(Fig.1)。

Fig.1 CD133+Exo处理可降低T2DM卒中小鼠的体重和血糖
 
随后作者考察了T2DM小鼠和non-DM小鼠是否在心功能有区别,另外也探究了卒中是否会诱导T2DM小鼠的心功能障碍。结果显示,与non-DM小鼠相比,T2DM小鼠的LVEF、SF、心率明显降低,LVDD明显增加。同时,与non-DM卒中小鼠相比,T2DM卒中小鼠在卒中后一个月时LVEF、心率显著降低,LVDD显著增加。
        接着作者用超声心动图检测CD133+Exo对心肌功能的处理,如Fig.2所示,与PBS处理相比,T2DM卒中小鼠用CD133+Exo处理后LVEF明显增加和LVDD显著降低,但是心率、心输出量、左心室重量、LVSF、左心室收缩压都没有明显变化(Fig.2)。

 
Fig.2 卒中和T2DM能诱导小鼠的心功能障碍,而CD133+Exo处理能改善T2DM卒中小鼠的心功能
 
作者随后还发现,在T2DM小鼠中,CD133+Exo处理可显著降低体重和血糖,但是对心功能没有明显影响,并且CD133+Exo处理的心脏保护作用很有可能是针对糖尿病小鼠卒中后心功能障碍的(Fig.3)。
 
Fig.3 CD133+Exo处理可降低T2DM小鼠的体重和血糖,但不能改善心功能
 
  1. 2.CD133+Exo处理能显著降低T2DM卒中小鼠的心脏病理重构,及增加心肌毛细血管密度
Fig.4实验结果显示,与对照组的T2DM卒中小鼠相比,CD133+Exo处理的T2DM卒中小鼠不仅心肌细胞肥大显著减少,间质纤维化明显降低,而且其心肌毛细血管密度和内皮细胞毛细血管的形成都显著增加(Fig.4)。


Fig.4 CD133+Exo处理可减少T2DM小鼠的心肌肥大和心脏纤维化,同时增加心肌毛细血管密度
 
  1. 3.CD133+Exo处理可显著降低T2DM卒中小鼠的心脏氧化应激和炎症反应
作者随后检测了小鼠心脏组织中的4-HNE、NOX2、TGF-β、MCP1表达和M1巨噬细胞(ED1)情况,用于观察CD133+Exo处理是否能降低心脏组织的氧化应激、心脏纤维化和炎症反应。Fig.5和Fig.6的实验结果显示,与PBS处理的T2DM卒中小鼠相比,CD133+Exo处理可显著降低T2DM卒中小鼠的4-HNE、NOX2、TGF-β、MCP1、ED1表达水平(Fig.5-6)。
 
 

Fig.5 CD133+Exo处理可显著降低T2DM卒中小鼠的心脏氧化应激
 
Fig.6a-c CD133+Exo处理可显著降低T2DM卒中小鼠的心脏炎症反应
 
  1. 4.CD133+Exo处理可显著增加T2DM卒中小鼠的miR-126表达和降低其靶基因水平
 
MiR-126在糖尿病患者的EPCs中下调,而miR-126的降低可通过其靶基因(MCP1、VCAM1、Spred-1)和信号通路损害EPC介导的功能。Fig.6d-6e实验结果显示,与来自ECs的外泌体相比,miR-126在CD133+Exo中高表达。此外,与PBS处理的T2DM卒中小鼠相比,CD133+Exo处理可显著降低T2DM卒中小鼠心脏的Spred-1、VCAM、MCP-1表达。
 
Fig.6d-e CD133+Exo处理可显著提高T2DM卒中小鼠的miR-126水平和降低其靶基因表达
 
总结:
在本次研究中,作者首次证实了CD133+Exo对T2DM小鼠卒中后心功能的治疗作用。作者的数据显示,CD133+Exo处理不仅能降低T2DM卒中小鼠的病变体积,也可减少心肌细胞肥大和间质纤维化,增加心肌毛细血管密度,降低氧化应激;此外,也增加了miR-126水平,降低其对应靶基因的表达。
 
参考文献:
[1] CD133+Exosome Treatment Improves Cardiac Function after Stroke in Type 2 Diabetic Mice. Transl Stroke Res. 2021 Feb;12(1):112-124.  doi: 10.1007/s12975-020-00807-y.  Epub 2020 Mar 20.
 
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