【基因治疗连载】血友病基因治疗面面观（一）：血友病及其医疗市场

近年来，针对血友病的基因和细胞治疗试验性疗法不断涌现，以BioMarin、UniQure、Sangamo为代表的大型基因治疗药物开发企业不断推出新的治疗思路，其最终目的无一不是彻底根治和解决各种类型的血友病，提高患者生存质量，降低社会负担。然而这些疗法的疗效如何？血友病是否有望短期内被攻克？该领域的未来发展走势如何？

 

为了了解血友病的基因治疗如何发展，我们首先需要深入了解血友病的背景知识。因而，和元生物 OBiO GeneTherapy公众号将从本篇文章起发布一系列血友病相关介绍。我们将从血友病的背景介绍、血友病的治疗手段、血友病的基因细胞治疗等角度出发，与业界同行共同了解和关注血友病，推进该疾病的治疗发展。

小编水平有限，如有偏差敬请谅解。本期将重点解读血友病及其分型以及背后的医疗大市场格局。

 

血友病是什么

血友病为一组遗传性凝血功能障碍的出血性疾病，通常遗传自父母。患有遗传性血友病的人几乎没有凝血因子，而凝血因子则是促进凝血必需的蛋白，因而患者凝血时间延长，终身具有轻微创伤后出血倾向，重症患者没有明显外伤也可发生“自发性”出血，危及生命。除先天遗传外，血友病也可以后天获得，这种后天获得的血友病通常是由于自身产生的抗凝血因子抗体，攻击血液中的凝血因子，导致凝血因子大量丢失。

 

血友病的流行病学特征

从发病概率上，血友病是一种罕见疾病，2018年5月11日，国家卫生健康委员会等5部门联合制定了《第一批罕见病目录》，血友病被收录其中。根据我国1986至1989年期间在全国24个省的37个地区进行的调查结果显示，我国血友病的患病率为2.73/100000人口。

 

血友病的发病率没有种族或地区差异，然而却有明显的性别差异，在男性人群中，A型血友病的发病率约为1/4000-1/5000；B型血友病的发病率约为1/20000-1/25000；C型血友病异常罕见，在美国的发病率约1/100000人口。女性血友病患者极其罕见，主要作为携带者存在。但是，对于获得型血友病（即后天发生的凝血因子缺失，非遗传性血友病），男性/女性的发病率无明显差异，发病率约为每百万人中1-3人患病。

从患病人群总数计算，美国每年大约有400名婴儿出生时就患有某种血友病，美国约有2万人患血友病，其中大多数患者病情严重；而中国患病人数超过10万人。2019年，麦克马斯特大学教授、Hamilton-niagara血友病项目主任Alfonso Iorio博士根据法国、美国和英国等国家的数据分析，全球有超过112.5万名男性患有血友病，其中41.8万人患有重度血友病。无论从患者数量还是严重程度，该疾病的现状已经造成了全球性医疗负担。

血友病的病因和大致分类
 

血友病的直接病因即各种原因导致的凝血因子缺乏。在血液中存在几种不同类型的凝血因子，因而不同凝血因子的缺乏即组成了不同血友病分类： 

(1) A型血友病

这是一种由凝血因子VIII缺乏导致的血友病类型，是临床上最常见的血友病，约占血友病人数的80%-85%，而大约三分之一的A型血友病病例是自发基因突变导致的。凝血因子VIII也称为anti-hemoplytic factor/antihemophilic factor (AHF)或globulin (AHG)/antihemophilic factor A，产生于血管内皮细胞。

A型血友病是一种遗传性疾病，但已知病例中约有三分之一是由自发的基因突变引起的，超过一半的A型血友病患者病情严重。A型血友病的遗传信息由X染色体携带，以X连锁的隐性方式遗传疾病。因此，女性必须遗传两条携带血友病突变基因的X染色体才会患病，而男性只要携带一条有问题的X染色体即患病。

根据血液中凝血因子VIII的比例，A型血友病有三个阶段:轻度、中度和重度。轻度A型血友病患者一般只在严重受伤、创伤或手术后出血，且该疾病是在上述情况之一后、由于长期出血而被诊断出来的；中度血友病患者在不太严重的损伤后更容易出血，甚至是自发出血，在严重的情况下，关节和肌肉可能会自发出血。

 

(2) B型血友病

B型血友病是一种缺乏凝血因子IX导致的血友病，约占血友病人数的15%左右。凝血因子IX也被称为Christmas factor / plasma thromboplastin component (PTC) / antihemophilic factor B，在肝脏产生。

像A型血友病一样，B型血友病也是遗传的疾病，三分之一的病例可以由自发的基因突变引起，这种类型的血友病罕见程度是A型血友病的四倍。

B型血友病也携带在X染色体上，以一种X连锁隐性的方式，这意味着女性必须遗传两条携带血友病突变基因的X染色体才会发病，但在男性中只要遗传来自母亲的携带血友病突变基因的X染色体即可发病。对于B型血友病，最常见的治疗方法是静脉注射浓缩因子IX，严重的B型血友病患者也将进行预防治疗，以维持凝血因子IX。

 

(3) C型血友病

C型血友病是一种罕见的缺乏凝血因子XI血友病，又称作Rosenthal综合征，最早发现于1953年发现的，患者在拔牙后出现严重出血。凝血因子XI也被称为plasma thromboplastin antecedent (PTA) / antihemophilic factor C，产生于肝脏。在一般人群中，C型血友病的发病率估计为10万分之一。但在以色列，高达8%的德系犹太人由于近族结婚而缺乏十一因子。

C型血友病所携带的突变凝血因子XI是一种常染色体隐性遗传模式，这意味着父母双方都必须携带该基因才能将其遗传给子女。与血友病A和B不同，男性和女性受到的影响是平等的。凝血因子XI在凝血级联反应中起重要作用，它能够导致凝血，产生更多的凝血酶，捕获血小板并帮助固定凝块。

与血友病A和B不同，C型血友病的症状水平与血液中的凝血因子XI水平无关。凝血因子XI低水平的人比高水平的人出血可能更少。临床上，患者经常会出现流鼻血或软组织出血，以及拔牙后出血，许多妇女可能直到月经过多或产后出血时才知道自己缺乏凝血因子XI，同时关节和肌肉出血并不常见。目前，医生通常用新鲜的冷冻血浆来治疗C型血友病，但由于凝血因子XI在治疗中不集中，可能需要大量使用，这可能会导致血凝，因而该治疗手段必须谨慎进行。

 

(4) 获得性血友病

获得性血友病（即后天性凝血因子缺乏）是一种自身免疫性疾病，在绝大数病例中与年龄或分娩有关，该类血友病通过适当的治疗，病情往往会得到缓解。

在获得性血友病中，免疫系统将称为凝血因子VIII的凝血蛋白误认为是外来的，并开始产生对抗它的抗体。因此，凝血因子VIII的活性被抑制，导致出血过多。与先天性血友病不同，获得性血友病对男性和女性的影响是一样的，这种情况可能在任何年龄出现，但通常影响更年长的人。

 

(5) 血管性血友病

血管性血友病(VWD)是一种遗传性出血疾病，据估计发病率在每100万人23至110人之间。VWD是由VWF基因突变引起的，该基因负责建立血管性血友病因子(VWF)的指令，而VWF在血液凝固过程中起着至关重要的作用，其关键作用包括稳定凝血因子VIII和帮助血小板与受伤的血管内部结合，从而有助于血液凝块的形成以止血。

VWD对男性和女性的影响相同，但由于月经和分娩时出血的风险，VWD对女性的影响可能更大。

 

 

血友病治疗的医疗市场

近年来，由于基因治疗和蛋白质工程的进步，以及靶向阴性凝血调节剂的新策略涌现，血友病的药物市场正在发生重大变化。

凝血因子替代治疗是挽救血友病患者生命的一种关键治疗方法，患者通常需要输注来自健康人群血浆的凝血因子，然而异体输注带来的免疫问题和凝血因子半衰期等问题导致该疗法并未能完全满足医疗需求。2017年11月在美国推出的emicizumab（Hemlibra；Roche/Chugai）是近20年来针对血友病A抑制剂患者的第一个新药。Emicizumab是一种能够与FIXa和FX结合的双特异性抗体，用以模拟因子FVIII，是第一个获得批准的皮下注射血友病治疗药物，也是第一个治疗血友病的非凝血因子药物。

 

根据Emicizumab的销售数据，其2017年销售业绩并不突出，但根据预测到2027年该疗法将达到27亿美元的市场份额。根据《Nature Reviews Drug Discovery》2018年的预计（The haemophilia drug market, Kerri Brown and Graeme Green, 2018），血友病市场将大幅上涨，到2027年达到100亿美元，基因治疗的份额达到12亿美元。

虽然非因子疗法将会占据更多的市场份额，但替代疗法仍然是主要的治疗选择。非因子制剂可引起免疫反应，因此在大量出血或外科手术中仍可能需要替代因子。鉴于这些原因以及医生和患者对因子替代疗法的熟悉程度和满意度，因子替代疗法在未来10年依旧占据血友病治疗的大部分市场，数家制药巨头推进的基因治疗也会在未来占据重要的位置。