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【重磅】中泽微环&和元上海完成微环DNA双抗基因药ZM001中美申报CMC,B淋巴细胞血液恶性肿瘤的新克星即将进入临床试验

时间:2020-04-24 热度: 分享到:

近日,贵州中泽微环生物科技有限公司(下称“中泽微环”)与和元生物技术(上海)股份有限公司(下称“和元上海”)合作的、基于微环DNA(minicircle DNA)的双抗基因药ZM001正式完成中美IND申报的CMC材料工作,不久将启动IND申报,有望快速进入临床试验阶段。该药物结合基因疗法与双特异性抗体(双抗)技术,成功实现体内双抗持久、稳定、高效表达,是治疗B淋巴细胞血液恶性肿瘤的潜在颠覆性新型疗法。

近年来,随着人们对基因功能的理解不断深入和肿瘤免疫疗法的发展,多种高效、低毒的免疫治疗产品接踵面世,为癌症的治愈带来了希望。目前主流的新兴免疫疗法主要包括免疫检查点抑制剂、重定向免疫效应细胞的双抗以及嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)疗法,其中双抗疗法因拥有两个特异性抗原结合位点(或一个抗原的两个不同表位),可以同时作用于靶细胞和功能细胞(一般为T细胞),进而增强对靶细胞的“杀伤力”,而备受瞩目。

目前应用最成功的、针对肿瘤治疗的双抗药物是2014年美国FDA批准上市的药物Blinatumomab(Amgen公司),该双抗药物是抗CD19 及抗 CD3单链抗体可变区(scFv)组成的BiTE模式(Bispecific T-cell engager)双抗药物,适应症为复发或难治的前体B细胞急性淋巴细胞白血病(Precursor B-cell lymphoblastic leukemia)。 

 

然而,由于Blinatumomab体内半衰期只有2个小时左右,治疗期间病人需要植入微泵定时输注,且该双抗的治疗费用不菲(两个疗程约20万美元),给患者造成了巨大心理和经济负担。而如果采用基因治疗的手段,将携带双抗蛋白基因的载体递送至体内,通过体内双抗蛋白基因表达来高效、持续表达双抗蛋白,则有望发展成为更好的双抗疗法替代方案。 

常规基因疗法的基因载体包括病毒载体、非病毒载体(如质粒载体、微环DNA载体)。其中,微环DNA载体是一种来源于质粒DNA的新型超螺旋表达元件,是包含基因表达盒子的最小环状DNA,由陈志英教授与斯坦福大学同事发明。由于微环载体缺乏原核DNA骨架序列(如抗性基因、原核复制起始点等),且剔除导致基因表达沉默效应的骨架DNA,其可提高治疗基因表达水平、基因治疗的安全性及降低免疫原性等,被越来越多地应用。微环DNA成药的关键技术还有体内靶向的递送,已由陈志英教授带领原中科院深圳先进技术研究院团队在深圳新诺微环生物科技有限公司做出突破。

微环DNA的产生
 
ZM001创新双抗疗法
 

近期,贵州中泽微环生物科技有限公司突破性地借助微环DNA载体,开发出靶向B淋巴细胞常见抗原、重定向免疫细胞的双抗基因药—ZM001,用于B淋巴细胞血液恶性肿瘤的免疫治疗。

B淋巴细胞血液恶性肿瘤包括B细胞淋巴瘤和急、慢性淋巴细胞白血病。B细胞淋巴瘤占非霍奇性淋巴瘤病例的85%,全球范围内每年新发的B细胞淋巴瘤病例超30万,中国新发病例7至8万人左右,是一种严重危害人民健康的烈性疾病,也是各大药企竞相研发的热点疾病目标之一。 

目前,B淋巴细胞血液恶性肿瘤的免疫疗法主要有CD20和CD19两个靶点的单克隆抗体(单抗)疗法、双抗和CAR-T疗法,其中,市场份额最大的是已上市20多年的抗CD20的利妥昔单抗,2019年全球销售额仍接近70亿美元。

与过去药物不同,借助基因疗法的ZM001进入人体后,将人体靶细胞转化为体内“双抗合成工厂”,从而源源不断地在体内生产治疗性双抗蛋白,免去了体外细胞培养生产蛋白的繁琐过程,同时有效地克服了蛋白药物半衰期不足的问题。此外,ZM001易于组合成复方进行治疗,这也将为患者提供更加个性化的组合式选择。

ZM001的最新进展
 

药物应用于临床,仅靠前期研发是远远不够的,大规模生产的基因药物产业化则是药物上市必须解决的问题。
       2018年起,中泽微环与和元上海合作,由和元上海为中泽微环ZM001微环DNA药物提供完整的临床前IND申报服务。该项目历经11个月,日前已完成从质粒合成、小试工艺开发、到临床申报样品GMP放大生产的整套IND服务,并形成全套中美IND申报的CMC双语资料,正在进行稳定性研究、包材相容性研究和动物实验。

在此合作中,和元上海充分利用公司在质粒研发、生产和质控方面的技术,结合丰富的生产经验,为ZM001项目的顺利交付,突破了有别于常规质粒生产的三大技术难点:
 
国内首次实现微生物在一次性生物反应器的大规模生产
国内首次在一次性反应器中实现50L高密度发酵及母环质粒诱导重组,同时确保微环DNA载体的高产;
全新开发针对微环DNA载体的层析和超滤工艺
该工艺能够高效去除与微环DNA理化性质极为相近的杂质(如开环微环DNA残留、宿主DNA残留、母环质粒残留等),从而最大限度保证产品纯度;
全新开发针对微环DNA载体的分析和表征方法
全面保障产品的安全性和有效性。
 
部分纯度及活性相关质控结果如下表所示,产品的质量和批次稳定性符合中美IND申报的要求:
 
关于中泽微环

贵州中泽微环生物科技有限公司由贵州渔阳贸易有限公司和深圳新诺微环生物科技有限公司创立,主要进行微环DNA的新药研究和产业化,现阶段的研究重点内容主要包括:利用优化的非病毒基因载体(微环DNA)和靶向递送平台技术等自主知识产权,致力于治疗B细胞淋巴瘤的创新型双特异性抗体基因治疗药物及血液肿瘤治疗方面的系列基因药物的研究、开发和产业化发展。

微环DNA可用于开发癌症、单基因缺陷罕见病、慢性病和传染病等的治疗药物,作为技术方的新诺微环(synomc.com),正积极融资开展抗癌和罕见病基因治疗药物的产业化,欢迎咨询与洽谈。

 
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